Наскоро публикувани изследвания в Nature разкриват иновационен подход, който може да предостави на учените възможност да програмират Т клетки, подобрявайки тяхната дългосрочна имунна памет и способности за борба с рака. Това откритие носи обещание за напредък в имунната терапия при рак и борба с инфекциозни заболявания.
CD8 убийствени Т клетки играят ключова роля в нашата имунна защита, като целят и унищожават клетки, инфектирани от вируси и ракови клетки. Въпреки това, когато се сблъскват с упорити инфекции или тумори, тези клетки могат да влязат в състояние, известно като изтощение на Т клетките, което води до намаляване на ефективността им с времето.
Картографиране на състоянията на Т клетките
Различаването между защитни и изтощени Т клетки може да бъде предизвикателство, тъй като те често изглеждат сходни. За да се справят с този проблем, изследователите се стремят да различат тези състояния въз основа на тяхната генетична активност.
Значителен напредък е постигнат чрез създаването на комплексен генетичен атлас, който очертава различни състояния на CD8 Т клетките. Този атлас илюстрира прехода на тези имунни клетки от високо ефективни до значително увредени.
„Нашата крайна цел е да подобрим имунните терапии, като формулираме ясни „рецепти" за проектиране на Т клетки", обяснява съавторът на изследването Сюзан Кех, доктор по философия от Института Салк. „Идентифицирането на уникалните молекулярни компоненти, активни в различни състояния на Т клетките, беше от съществено значение за инженерството на прецизни имунни отговори."
Обратимо изтощение на Т клетките
За да проучат регулирането на тези имунни състояния, екипът анализира девет различни условия на CD8 Т клетките, използвайки напреднали лабораторни техники, генетични инструменти, модели с мишки и компютърна анализ. Намирането им подчертава специфични транскрипционни фактори, които служат като превключватели, насочващи Т клетките към устойчиво действие или изтощение.
Сред тези фактори, ZSCAN20 и JDP2 бяха идентифицирани като нови регулатори на изтощението на Т клетките. Деактивирането на тези гени позволява на изтощените Т клетки да възвърнат своите способности за борба с туморите, като същевременно запазват дългосрочната си имунна памет.
„Чрез манипулиране на специфични генетични превключватели, целяхме да възстановим функцията на Т клетките за убиване на тумори, без да компрометираме тяхната дългосрочна имунна защита", заявява съавторът на изследването Х. Кай Чунг, доктор по философия, който започна това изследване в Института Салк. „Нашите резултати потвърдиха, че разделянето на тези резултати е наистина осъществимо."
Тези изследвания оспорват преобладаващото схващане, че имунното изтощение е неизменен резултат от продължителна имунна активация.
Инженерство на подобрени имунни отговори
Генетичният атлас, разработен от изследователите, може да насочи създаването на по-устойчиви имунни клетки за терапии като адаптивен клетъчен трансфер (ACT) и CAR Т клетъчна терапия.
„С тази карта можем да предоставим на Т клетките по-ясни инструкции, помагайки им да запазят черти, съществени за борба с рака или инфекциите в дългосрочен план, като минимизираме пътищата, които водят до изтощение", коментира Кех. „Чрез различаване на тези две програми можем да проектираме имунни клетки, които са едновременно устойчиви и ефективни срещу рака и хроничните инфекции."
Това откритие може да бъде особено трансформационно за лечението на солидни тумори, където имунното изтощение често пречи на терапевтичния успех.
Бъдещи насоки с ИИ
В бъдеще, изследователският екип цели да интегрира напреднали експериментални методи с компютърно моделиране, базирано на ИИ, за разработване на по-прецизни генетични „рецепти" за програмиране на Т клетки в специфични функционални състояния, подобрявайки прецизността на клетъчните терапии.
„Разбирането на сложните регулаторни мрежи на гените е от съществено значение, а мощните компютърни инструменти ще помогнат за идентифициране на регулаторите, които влияят на специфични клетъчни състояния", отбелязва съавторът на изследването Уей Уанг, доктор по философия от UC San Diego. „Това изследване отваря нови възможности за прецизно манипулиране на съдбите на имунните клетки, отключвайки нови възможности за подобряване на имунните терапии."
Разкривайки как убийствените Т клетки навигират между устойчивост и изтощение, това изследване приближава учените до целенасоченото насочване на имунните отговори, вместо пасивно наблюдение на тяхното отслабване по време на продължителни заболявания.
